Prodotto delle giovanili giallorosse, inizia la sua avventura con la prima squadra della Roma nel 2001 e vi rimarrà legato fino al 2019, divenendo il giocatore con il secondo maggior numero di presenze ufficiali di sempre dopo Francesco Totti: con i giallorossi ha vinto due Coppe Italia e una Supercoppa italiana.
Denominato per tanti anni “Capitan Futuro”, lo diventerà al termine della carriera di Francesco Totti, realizzando così il suo sogno da bambino: scendere in campo con la maglia della Roma e la fascia sul braccio.
Ha concluso la sua carriera da calciatore in Argentina con il Boca Juniors.

Con la Nazionale italiana si è laureato campione del mondo nel 2006 e ha vinto la medaglia di bronzo al Giochi olimpici di Atene 2004, ha raggiunto la finale del campionato d’Europa 2012 e il terzo posto alla Confederations Cup 2013, mentre a livello giovanile è stato campione d’Europa Under-21 nel 2004.
Con 117 presenze è il quarto giocatore italiano e il primo della Roma, con il maggior numero di presenze in nazionale. Con 21 goal è, inoltre, il calciatore non attaccante più prolifico nella nazionale del dopoguerra e il secondo in assoluto dopo Adolfo Baloncieri in tale particolare classifica.

Nel 2006 fu nominato miglior calciatore giovane dall’Associazione Italiana Calciatori, mentre nel 2009 è stato da questa nominato migliore calciatore italiano.

1998 al 2017, per un totale record di 19 stagioni.

Dopo un’esperienza nello staff di Mancini nella Nazionale vincitrice di Euro 2020, e un’esperienza negativa alla guida della SPAL, il 16 gennaio 2024 prende il posto di José Mourinho sulla panchina della Roma