Prodotto delle giovanili giallorosse, inizia la sua avventura con la prima squadra della Roma nel 2001 e vi rimarrà legato fino al 2019, divenendo il giocatore con il secondo maggior numero di presenze ufficiali di sempre dopo Francesco Totti: con i giallorossi ha vinto due Coppe Italia e una Supercoppa italiana.
Denominato per tanti anni “Capitan Futuro”, lo diventerà al termine della carriera di Francesco Totti, realizzando così il suo sogno da bambino: scendere in campo con la maglia della Roma e la fascia sul braccio.
Ha concluso la sua carriera da calciatore in Argentina con il Boca Juniors.

Con la Nazionale italiana si è laureato campione del mondo nel 2006 e ha vinto la medaglia di bronzo al Giochi olimpici di Atene 2004, ha raggiunto la finale del campionato d’Europa 2012 e il terzo posto alla Confederations Cup 2013, mentre a livello giovanile è stato campione d’Europa Under-21 nel 2004.
Con 117 presenze è il quarto giocatore italiano e il primo della Roma, con il maggior numero di presenze in nazionale. Con 21 goal è, inoltre, il calciatore non attaccante più prolifico nella nazionale del dopoguerra e il secondo in assoluto dopo Adolfo Baloncieri in tale particolare classifica.

Nel 2006 fu nominato miglior calciatore giovane dall’Associazione Italiana Calciatori, mentre nel 2009 è stato da questa nominato migliore calciatore italiano.

1998 al 2017, per un totale record di 19 stagioni.

Dopo un’esperienza nello staff di Mancini nella Nazionale vincitrice di Euro 2020, e un’esperienza negativa alla guida della SPAL, il 16 gennaio 2024 prende il posto di José Mourinho sulla panchina della Roma. La sua avventura da allenatore giallorosso termina nel settembre 2024, quando i Friedkin decidono di esonerarlo dopo tre punti ottenuti nelle prime quattro giornate.